苯硼酸衍生物在药物分子设计中的应用

~目前，在硼化学领域最有研究造诣的药企是Anacor制药（已于2016年被辉瑞收购），至今为止，经FDA批准上市的含苯硼酸衍生物结构的药物共两个，都是来自于Anacor：Crisaborole（2016年12月14日上市）、Tavaboroble（2014年7月7日上市）。它们的骨架都是苯并恶硼戊环结构。

 苯并恶硼戊环（后文简称BOB），结合了苯硼酸与环硼酸酯的结构特征。其含硼五元杂环上的游离羟基与较强的Lewis酸中心使BOB结构具有特有的物理化学性质。

1） 由于BOB上五元杂环的环张力，其Lewis酸性通常比相应的苯硼酸强。增加BOB的Lewis酸性可以更大程度增大化合物的水溶性，改善该其药代动力学性质。
2） BOB结构比苯硼酸更容易形成配位键。含硼药物分子通常是通过酯化或者配位键的方式与酶结合，因此，BOB化合物可能比苯硼酸类化合物对靶蛋白的作用活性更强。
3） 与苯硼酸相似，BOB结构能通过分子间氢键形成聚合物，其晶型具有多样性。药物晶型专利是原研药企业延长药物专利的重要手段。
（Chem Rev. 2015 Jun 10;115(11):5224-47.）
获FDA批准的BOB药物举例
1、抗真菌药Tavaborole
2007年，Anacor制药公司的Fernando等人在SCIENCE上发表了对亮酰胺转运RNA合成酶（Leucyl-tRNA synthetase）抑制剂的研究数据。通过构效关系研究，得到A、B、C、D等几个结构，经生物活性筛选，得到BOB候选药物Tavaborole。该药物在2014年7月7日已经通过FDA批准上市，用于治疗脚趾灰指甲。（Science. 2007 Jun 22;316(5832):1759-61.）

2、抗炎药Crisaborole
2009年3月，Anacor制药公司的Tsutomu等发表了对治疗过敏性皮炎（湿疹）PDE4抑制剂的研究成果。对一系列BOB化合物进行了活性筛选，并设计了合成路线。实验数据表明，Crisaborole（AN2728）的体内外活性表现最优，该药物已于2016年12月14日通过FDA批准上市。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 2129–2132）

合成路线设计：

目前处于临床研究阶段的BOB药物举例
1、抗细菌药GSK-3036656
2017年，GlaxoSmithKline公司与Anacor公司的在Journal of Medicinal Chemistry联合发表了对抗结核药物的研究。他们筛选并合成了一组BOB化合物，对他们作为结核杆菌亮酰胺转运RNA合成酶（Leucyl-tRNA synthetase）抑制剂的体内外活性进行评估，发现了候选药物GSK-3036656。目前该药物已经进入FDA临床试验阶段。（J. Med. Chem. 2017, 60, 8011−8026）
值得一提的是，GSK-3036656在溶剂中会分子内脱水成七元环，分子内关环与开环反应会根据溶剂环境达到动态平衡。（ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 1097−1101）

2、抗原虫药SCYX-7158
Scynexis公司在Anacor的BOB化合物库中对抗布氏锥虫药物进行筛选，得到血脑屏障渗透率高且口服生物利用度非常好的候选药物SCYX-7158。该药物已在2012年3月12日进入FDA临床试验阶段。（Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:562–566）

3、抗病毒药
2010年，Anacor与GlaxoSmithKline等的化学家们尝试设计与合成新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，将Danoprevir与Vaniprevir的环丙基替换成BOB结构，得到化合物17与化合物22，并对他们进行了体内外活性评估。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 7493–7497）
2018年6月8日，Danoprevir作为治疗丙肝的NS3/4A蛋白酶抑制剂，经CFDA批准已在中国上市。该药物专利最初申请人是INTERMUNE INC，公开号WO2005/037214A1，申请日2004年10月13日，后专利权转让给罗氏，并向中国、美国、欧洲、日本、韩国等地申请专利，其中国专利CN1889970B的专利权转让给了歌礼药业。